Учет метаболизма при определении биологической и фармакологической активностей химических соединений
ХС, как правило, не метаболизируются в ходе испытательного эксперимента in vitro, между тем метаболизм ХС (весьма различный не только у организмов разных видов, но часто и в пределах одного и того же вида) в значительной мере может определять его итоговую биологическую активность.
Метаболизм не только меняет эффективную дозу ХС, но и приводит к появлению в организме новых ХС — метаболитов, которые могут обладать значительной и существенно иной активностью. Поэтому представляется весьма важным предсказывать, какими известными системами клетки и как ХС могут или будут метаболизироваться.
Особенно это важно для потенциальных лекарств в связи с проблемами фармакокинетики.
Прогноз метаболизма — трудная задача: в настоящее время, по-видимому, реально стремиться только к качественному прогнозу того, какие известные ферментные системы могут участвовать в метаболизме ХС и какие метаболиты могут при этом образовываться. Количественный прогноз вряд ли реален в обозримом будущем, так как метаболизм сильно зависит от состояния организма, введения других ХС и т. д.
Но даже качественный прогноз требует большой работы в трех основных направлениях:
- Фармакокинетическая типизация организмов, на которые действуют ХС (прежде всего классификация людей с этой точки зрения), с обязательным установлением ферментов и ферментативных реакций (специфичность фермента и т. д.); работа по такой типизации должна включать и создание клинических методов определения соответствующего фармакокинетического типа.
- Создание внеэкспериментальных методов прогнозирования способности выделенных в первом пункте ферментов и их систем метаболизировать ХС, исходя из знания структуры вещества. При решении этой задачи разумно использовать методы подструктурного анализа (рассматривая с этой точки зрения массив ХС с известной активностью и метаболизмом), выявлять различные корреляционные зависимости (например, между физико-химическими свойствами ХС и способностью данного класса ферментов к метаболизму этих ХС), получать «образ» ХС, обладающих способностью к метаболизму данного типа, создавать эвристические гипотезы о способности фермента метаболизировать ХС в зависимости от структуры и физико-химических свойств ХС. В последнем случае предсказание можно получить, исходя из знания особенностей строения и работы активного центра фермента.
- Введение в испытательный эксперимент дополнительных воздействий, которые могут помочь предсказать изменения биологической активности ХС в результате его метаболизма. Такими дополнительными воздействующими факторами могут быть соответствующие ферментные системы (например, многоцелевые оксидазы микросом печени), физико-химические воздействия, имитирующие соответствующие условия организма (например, кислый pH — имитация pH среды желудка), а также другие воздействия, введенные в испытательную систему, исходя из знаний о механизме работы метаболизирующего фермента или наличия соответствующих корреляций между действием такого фермента и введенного имитирующего фактора на этот класс ХС (например, окислительную активность фермента по отношению к определенному субстрату можно проимитировать другим окислителем).
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
