26 декабря 2012

Уравнения Ханча (часть 3)

Далее для класса молекул [В] RiRj… Rk принимается аддитивность In Р, т. е. предполагается, что

In P=πBRiRj+…+πRk,

где πi — вклад i-го структурного фрагмента в In Р всей молекулы.

Считается, что πi — константа данного структурного фрагмента.

Тогда, например, πСН3 можно получить из эксперимента для бензола и толуола, приняв πH=0:

πСН3=lnPC6H5CH3— lnPC6H6

Как показано в той же работе (Leo et al., 1971), предположение об аддитивности In Р и постоянстве πi, довольно хорошо подтверждается экспериментально (см.: Canas Rodrigues, Tute, 1972).

Там же приведены значения πi для ряда структурных фрагментов.

Окончательно для биологической активности молекул класса [В]RiRj… Rk получается уравнение

ln (l/D0)=a1 (Σiπi)2+a2 Σiπi+ a3Σiσi+a4ΣiEsti+a0.

В этом уравнении суммирование производится по заместителям, а0 — активность незамещенной молекулы. Представленное уравнение является полным уравнением Ханча. Однако практически полное уравнение Ханча применяется редко. Обычно какие-либо из аi принимаются равными нулю. В качестве независимых переменных в регрессионном уравнении используется и ряд других молекулярных параметров.

Так, в качестве электронных параметров применяются потенциалы ионизации, сродство к электрону, дипольный момент, полярографические потенциалы полуволны, а также различные квантовохимические индексы. Для учета стерических влияний используются молекулярные объемы, вандерваальсовы радиусы, молекулярная рефракция, парахор и т. п. (Ландау, 1981; Стьюнер и др., 1982).

Чаще всего уравнение Ханча применяется для описания изменения фармакологической активности ХС. Так, рассмотрена активность производных нитрозомочевины (Hansch et al., 1972)

Формула

где X=F и Cl, a R — заместители самого разного типа, против L1210 лейкемии мышей. Для 22 веществ получено уравнение

log (1/С) = -0,0568 log2 Р-0,0689 log Р+4,527; r=0,922, S=0,163.

Рассмотрены также производные имидазолкарбоксамида, где R1, R2 — алкильные группы.

Формула

Для десяти молекул получено уравнение

log (1/С)=-0,280 log2 Р+0,539 log Р-0,168Est+3,430; r=0,969, S=0,104.

Для производных нитрозомочевины получено также уравнение, позволяющее оценить токсичность:

log (1/С)=-0,0688 log2 P+0,0593 log Р+4,066; r=0,809; S=0,206.

Рассмотрим еще несколько примеров применения метода Ханча для предсказания лекарственных свойств ХС (примеры классификации ХС по токсичности данным методом смотрите в соответствующей публикации).

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…