24 декабря 2012

Уравнения Ханча (часть 2)

Далее для ряда соединений вида [В] RiRj… Rn из теории реакционной способности Гаммета — Тафта следует, что ∆G пропорциональна электронному эффекту Σiσi, и стерическому эффекту всех ΣiEsti заместителей (Hammet, 1940; Taft, 1956)

ln (1/D0 ) = ln A+a1+a1Σiσi+a2ΣiEsti+a0.

Для того чтобы связать величину А с какими-либо экспериментальными или расчетными величинами, рассматривается следующая модель транспорта вещества, введенного в организм, к рецептору. Предполагается, что вещество достигает рецептора путем диффузии, проходя поочередно через водные и липидные фазы.

Принимается, что объем всех фаз и поверхности раздела между ними одинаковы. Считается также, что константы скоростей диффузии из воды в липид и обратно не зависят от номера фазы.

Тогда для концентрации вещества Сi в i-фазе можно написать кинетические уравнения (Penniston et al., 1969).

dC1/dt=-k12C1+k21C2,

dC2i/dt=-2k2iC2i+ k12(C2i-1+C2i+1),

dC2i+1/dt=-2k12C2i + k21(C2i+C2i+2),

Формула

dCn/dt= kmCn-1,

где k12 и k2i — константы скорости диффузии вещества из водной фазы в липидную и обратно, km — константа скорости захвата вещества рецептором.

Принимая условно km=l и k12k21= l и вводя новую переменную х=ln Р (P=k12/ k21, где Р — коэффициент распределения вещества между водной и липидной фазами, имеющий тот же физический смысл, что и коэффициент Овертона — Майера К ом), решали полученную систему дифференциальных уравнений на ЭВМ при n = 20 на интервале значений Р от 0,001 до 1000 и вычисляли ln Сn.

Полученные точки хорошо обрабатываются параболой, т. е. можно считать, что

ln Сn=а ln2 P+b ln Р+с.

Или, поскольку принято, что Cn — A*D0, то

In А=а In2 Р+6 In Р+с.

Для той же модели транспорта непосредственно вычислена вероятность достижения веществом рецептора (McFarland, 1970). Для зависимости этой вероятности от ln Р получены кривые, похожие на гауссовы, а для зависимости ln А от In Р — очень близкие к параболе (обработка параболой дает r=0,985).

На основании результатов этих работ уравнение для биологической активности переписывается в виде

In (1/D0)=a1 In2 P+a2 ln P+a3Σi σi+a4ΣiEsti+a0.

Поскольку известно, что для ряда родственных соединений существуют хорошие линейные корреляции между логарифмами коэффициентов распределения в сходных растворителях (см., например: Leo et al., 1971), в последнем уравнении заменяют коэффициент распределения в системе вода — липид на коэффициент распределения в некоторой стандартной системе (обычно — вода — н-октанол).

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…