Выводы
Из всего изложенного в этом разделе следует ряд выводов:
- Разнообразие ХС, биологических мишеней и рецепторов, а также видов биологической активности не позволяет признать за определенными физическими и химическими показателями ХС универсальную роль в определении биологической активности. Этот вывод относится и к такому показателю, как коэффициент распределения ХС в системе липид — вода и связанным с ним показателям. Тем не менее роль этого показателя существенна для большого количества ХС.
- Можно думать, что для веществ, обладающих высокой гидрофобностью, коэффициент распределения в системе неполярный растворитель — вода (К) будет хорошо коррелировать с их биологической активностью, особенно с токсичностью, которая может быть обусловлена неспецифическим действием на мембраны.
- Для веществ с низким значением К и в то же время гидрофильных взаимодействие с рецептором будет определяться преимущественно слабыми взаимодействиями и основной вклад в корреляционные соотношения между биологической активностью и структурными показателями будут вносить такие характеристики ХС, как степень ионизации, тип и заряд иона, дипольный момент (собственный или индуцированный), способность к образованию водородных связей, донорно-акцепторные характеристики и т. п. В более редких случаях, в основном для повреждающих воздействий, существенным свойством ХС будет его способность к определенным химическим взаимодействиям, идущим с образованием валентных связей между ХС и биологической мишенью или разрывом ее связей и т. п.
- Для веществ, выступающих экзогенными регуляторами клеточной жизнедеятельности или конкурентами определенных эндогенных веществ, существенными показателями, коррелирующими с биологической активностью, могут явиться характеристики, описывающие трехмерную структуру молекулы, а именно те из них, которые связаны с пространственным узнаванием. Это, по-видимому, справедливо и для вещества любого типа действия, которые связываются с рецепторами, находящимися над клеточной мембраной.
- Для веществ с многоэтапным механизмом действия биологическую активность и ее связь со структурой целесообразно рассматривать для каждого этапа.
- В автоматизированной системе классификации ХС, рассчитанной на испытания большого массива новых ХС с непредсказуемыми априорно на основе расчетов свойствами (а тем более при неизвестной структуре), целесообразно определять максимально возможное число физических, химических и физико-химических показателей ХС, измерение которых допустимо по техническим, технологическим и экономическим критериям. Среди этих показателей должны быть те, которые отражают липофильность и гидрофильность молекулы (включая проницаемость ХС через искусственные мембраны), ее электрические и оптические свойства (особенно те, которые одновременно могут быть использованы для определения подлинности и стандартизации ХС). Среди химических показателей весьма важное значение может иметь способность ХС выступать в качестве лиганда, различные показатели электронной структуры, характеризующие реакционную способность, а также донорно-акцепторные свойства. В связи с тем что объектом действия ХС являются структуры биологического происхождения, особое значение могут иметь топографические показатели ХС, так как принципы стереоспецифичного узнавания являются фундаментальными принципами биологических процессов.
- Современный уровень использования расчетных методов для определения структурных показателей дает возможность широко использовать эти методы в автоматизированной системе классификации ХС. В ряде случаев, например, для определения топографических показателей эти методы являются единственно возможными в системе, рассчитанной на высокую производительность. Поэтому важной задачей при создании такой системы является разработка комплекса алгоритмов и программ для расчета самых разнообразных структурных показателей.
- В связи с использованием набора структурных показателей для определения биологической активности ХС возникает проблема, ранее недостаточно разработанная в физике и химии, проблема о корреляции различных структурных показателей между собой (с получением соответствующих коэффициентов корреляции), решение которой весьма существенно для статистических методов определения биологической активности ХС.
- Наряду со стационарными следует использовать кинетические характеристики, регистрируемые в процессе изменения характеристик, обусловленных физической природой молекулы (например, кинетика затухания флуоресценции, время ориентации в электрическом поле), особенностями распределения ХС в различных средах (например, в хроматографических системах), превращениями ХС под действием физических факторов (фото-, термо-, электрохимические и т. п.) или химических реагентов. Общая схема, иллюстрирующая регистрацию основных типов физических, химических и физикохимических свойств ХС в автоматизированной системе классификации, представлена на рисунке ниже. Еще раз заметим, что, хотя в нашем изложении физические, химические и физико-химические показатели делятся на расчетные и экспериментальные, деление это для большинства показателей условно. Так, например, коэффициент распределения вода — неводный растворитель может быть определен экспериментально, а может быть получен расчетно. Причем в ряде случаев расчет предпочтительнее, так как он может быть произведен для соединений, еще не синтезированных и существующих лишь в воображении химика. То же относится к спектрам поглощения и излучения света молекулой, к дипольным моментам и т. п.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
