17 декабря 2012

Выводы

Из всего изложенного в этом разделе следует ряд выводов:

  1. Разнообразие ХС, биологических мишеней и рецепторов, а также видов биологической активности не позволяет признать за определенными физическими и химическими показателями ХС универсальную роль в определении биологической активности. Этот вывод относится и к такому показателю, как коэффициент распределения ХС в системе липид — вода и связанным с ним показателям. Тем не менее роль этого показателя существенна для большого количества ХС.
  2. Можно думать, что для веществ, обладающих высокой гидрофобностью, коэффициент распределения в системе неполярный растворитель — вода (К) будет хорошо коррелировать с их биологической активностью, особенно с токсичностью, которая может быть обусловлена неспецифическим действием на мембраны.
  3. Для веществ с низким значением К и в то же время гидрофильных взаимодействие с рецептором будет определяться преимущественно слабыми взаимодействиями и основной вклад в корреляционные соотношения между биологической активностью и структурными показателями будут вносить такие характеристики ХС, как степень ионизации, тип и заряд иона, дипольный момент (собственный или индуцированный), способность к образованию водородных связей, донорно-акцепторные характеристики и т. п. В более редких случаях, в основном для повреждающих воздействий, существенным свойством ХС будет его способность к определенным химическим взаимодействиям, идущим с образованием валентных связей между ХС и биологической мишенью или разрывом ее связей и т. п.
  4. Для веществ, выступающих экзогенными регуляторами клеточной жизнедеятельности или конкурентами определенных эндогенных веществ, существенными показателями, коррелирующими с биологической активностью, могут явиться характеристики, описывающие трехмерную структуру молекулы, а именно те из них, которые связаны с пространственным узнаванием. Это, по-видимому, справедливо и для вещества любого типа действия, которые связываются с рецепторами, находящимися над клеточной мембраной.
  5. Для веществ с многоэтапным механизмом действия биологическую активность и ее связь со структурой целесообразно рассматривать для каждого этапа.
  6. В автоматизированной системе классификации ХС, рассчитанной на испытания большого массива новых ХС с непредсказуемыми априорно на основе расчетов свойствами (а тем более при неизвестной структуре), целесообразно определять максимально возможное число физических, химических и физико-химических показателей ХС, измерение которых допустимо по техническим, технологическим и экономическим критериям. Среди этих показателей должны быть те, которые отражают липофильность и гидрофильность молекулы (включая проницаемость ХС через искусственные мембраны), ее электрические и оптические свойства (особенно те, которые одновременно могут быть использованы для определения подлинности и стандартизации ХС). Среди химических показателей весьма важное значение может иметь способность ХС выступать в качестве лиганда, различные показатели электронной структуры, характеризующие реакционную способность, а также донорно-акцепторные свойства. В связи с тем что объектом действия ХС являются структуры биологического происхождения, особое значение могут иметь топографические показатели ХС, так как принципы стереоспецифичного узнавания являются фундаментальными принципами биологических процессов.
  7. Современный уровень использования расчетных методов для определения структурных показателей дает возможность широко использовать эти методы в автоматизированной системе классификации ХС. В ряде случаев, например, для определения топографических показателей эти методы являются единственно возможными в системе, рассчитанной на высокую производительность. Поэтому важной задачей при создании такой системы является разработка комплекса алгоритмов и программ для расчета самых разнообразных структурных показателей.
  8. В связи с использованием набора структурных показателей для определения биологической активности ХС возникает проблема, ранее недостаточно разработанная в физике и химии, проблема о корреляции различных структурных показателей между собой (с получением соответствующих коэффициентов корреляции), решение которой весьма существенно для статистических методов определения биологической активности ХС.
  9. Наряду со стационарными следует использовать кинетические характеристики, регистрируемые в процессе изменения характеристик, обусловленных физической природой молекулы (например, кинетика затухания флуоресценции, время ориентации в электрическом поле), особенностями распределения ХС в различных средах (например, в хроматографических системах), превращениями ХС под действием физических факторов (фото-, термо-, электрохимические и т. п.) или химических реагентов. Общая схема, иллюстрирующая регистрацию основных типов физических, химических и физикохимических свойств ХС в автоматизированной системе классификации, представлена на рисунке ниже. Еще раз заметим, что, хотя в нашем изложении физические, химические и физико-химические показатели делятся на расчетные и экспериментальные, деление это для большинства показателей условно. Так, например, коэффициент распределения вода — неводный растворитель может быть определен экспериментально, а может быть получен расчетно. Причем в ряде случаев расчет предпочтительнее, так как он может быть произведен для соединений, еще не синтезированных и существующих лишь в воображении химика. То же относится к спектрам поглощения и излучения света молекулой, к дипольным моментам и т. п.

Смотрите рисунок — Классификация ХС по биологической (БА) и фармакологической активностям на основе экспериментальных структурных (физических, физико-химических и химических) показателей. Обобщенная блок-схема.

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…