Проблемы оценки биологической активности ХС
Проблемы оценки биологической активности ХС по физико-химическим характеристикам. В общем следует заметить, что предсказание потенциальной биологической активности, а тем более мишени для ХС с известной структурой и физико-химическими свойствами — проблема достаточно сложная. Наиболее простой случай, когда исследователь имеет ряд соединений с близкой структурой.
Естественно, что физические, химические и физико-химические свойства таких соединений будут близки. Это позволит сравнительно легко выделить их в единую группу с достаточно близкой биологической активностью. Если характеристики выбраны достаточно удачно, а биологическая активность для данного ряда известна, то такие соединения могут образовать стандартный массив (обучающую выборку).
Подобные примеры показаны на рисунках ниже. За основу классификации в первом из названных случаев взяты спектральные характеристики флуоресценции.
Разделение некоторых биологически активных веществ с известной биологической активностью на группы по данным люминесцентного анализа (работа выполнена совместно с М. Н. Сапожниковым)
1 — стероидные гормоны; 2 — нейролептики; 3 — нуклеотиды; 4 — адаптогены (спиртовые экстракты из природных объектов); 5 — канцерогены (конденсированные углеводороды); 6—регуляторы обмена; 7 — снотворные (барбитураты); 8 — адреномиметики.
Возбуждение флуоресценции производилось в максимуме наиболее длинноволновой полосы спектра возбуждения флуоресценции каждого вещества. λmi и Гi — нормированные значения максимума и полуширины в спектре флуоресценции, получаемые путем специальной обработки (автоскейлинга)
Разделение некоторых гормонов по типу фармакологической активности методами люминесцентно-абсорбционного анализа и теории распознавания образов
а — кортикостероиды (например: 3 — преднизолон; 4—преднизолона ацетат; 5 — метилпреднизолон; 8 — преднизолона триметилацетат; 13 — 20β-оксипроизводное преднизолона и т. п.); б — андрогены (24 — метандростенолон, в зоне Б — тестастерон, тестастерона пропионат, метилтестастерон, тестастерона фенил-пропионат и др.); в — эстрогены (37 — 17α-эстрадиол; 38 — 17β-эстрадиол; 39 — этинилэстрадиол; 40 — местранол; 41 — эстрадиола валерианат; 42 — эстрадиола дипропионат; 43 — эстрон; 44 — синестрол и т. п.); г — неактивные аналоги гормонов (обозначаются шифрами, поэтому их наименования не приводятся).
Второй пример представлен для ряда стероидных гормонов (Баренбойм и др., 1982). Каждой молекуле стероида ставился в соответствие пятимерный вектор: положения двух максимумов УФ-поглощения, ширина на полувысоте соответствующих полос и квантовый выход флуоресценции.
На рисунке выше приведена проекция векторов образов на плоскость, полученная методом Карунена—Лоэва. В качестве пояснения к этому примеру укажем, что каждому ХС может быть поставлен в соответствие целый набор спектральных характеристик. Сопоставлять соответствующие многомерные вектора с целью выявить закономерности связи спектральных характеристик ХС с их биологической активностью довольно трудно. Поэтому для решения этой задачи предварительно проводят линейное или нелинейное преобразование векторов образов, которые приводят к уменьшению их размерности до двух или трех. Проще всего использовать линейное преобразование Карунена—Лоэва. Пространство образов в этом случае проектируется на плоскость собственных векторов ковариационной матрицы, которые соответствуют двум наибольшим собственным значениям (дополнительный анализ этих результатов см.: Баренбойм и др., 1982).
Такое разделение множества ХС на подмножества определенной биологической активности с помощью методов оптической спектроскопии может оказаться полезным, если структура нового тестируемого соединения неизвестна или тестируется сложная смесь ХС природного происхождения. Биологическая активность в этом случае может быть предсказана по попаданию свойств тестируемого препарата в один из кластеров, объединяющих свойства соединений со сходными видами активности.
Однако надо иметь в виду, что выбор характеристик для формирования кластера признаков в этом случае является скорее искусством, чем наукой, и вероятность ошибки при предсказании активности может быть очень велика. Несколько примеров: отсутствие у стероидов метильной группы (C18), лишающее их активности, практически не скажется на спектрах поглощения в ближней УФ-области; многие триптофансодержащие ферменты будут иметь сходные спектры флуоресценции, максимумы которых близки к таковым для индивидуальных триптофана и индола в среде, несколько менее полярной, чем вода; спиртовые экстракты из различных растений могут обнаружить близкие оптические свойства, так как оптические свойства других компонентов могут быть замаскированы хлорофиллом и т. п.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
