Пассивная диффузия
Пассивная диффузия может проходить через толщу мембраны и через каналы в ней. Структура каналов точно не определена. Возможно, за каналы принимаются определенные векторные процессы. Через каналы преимущественно проходят ионы Na+ и К+, однако многие вещества, представляющие катионы с ОН- и NН2-группами, также идут через каналы, например, гидроксиламин H3N+-OH и гидразин H3N+-NH2 проходят через Na-канал (Волькенштейн, 1981). Особый род каналов представляют «кинки» — свободно мигрирующие объемы мембраны (Волькенштейн, 1981).
Существуют также каналы, образованные ионофорами — мембраноактивными комплексонами, например, грамидицином А, которые либо искусственно вносятся в среду и затем уже внедряются в мембраны, либо присутствуют в них естественно и канализируют прохождение щелочных катионов (Овчинников и др., 1974).
Большинство молекул известных лекарств по своим размерам не вписываются в каналы любого типа, диаметр которых не превышает 7А, и для них основными способами попадания внутрь клеточной мембраны и клетки являются пассивная и катализируемая диффузия, а также активный транспорт, который в подавляющем большинстве случаев связывают с наличием переносчиков.
Оба вида диффузии безусловно связаны со способностью вещества распределяться между водой и липидом: сильно гидрофобные вещества будут выталкиваться водой в липидную фазу; такие соединения доберутся до внутриклеточной мишени очень легко.
Переносчиками ХС и лекарств, в частности, могут выступать:
а) специализированные связывающие белки-пермеазы;
б) белки, ответственные за сопряжение процессов транспорта с процессами образования энергии;
в) ненасыщенные жирные кислоты;
г) ионофороподобные переносчики (см., например: Гейл и др., 1975; Лайфут, 1977, Волькенштейн, 1981).
Для случаев а) и б) неизвестно, обязательно ли предварительным условием реализации переноса является попадание переносимого вещества в толщу мембраны или возможен захват этого вещества непосредственно из водной фазы, примыкающей к мембране. В обоих этих случаях важно сродство переносимого ХС к белку-переносчику.
Для случаев в), по-видимому, требуется попадение вещества в липидную фазу, случай г) заведомо не связан с липофильностью транспортируемого ХС. Так, например, для сердечных гликозидов, ингибирующих К—Na-АТФазу, внедренную в состав клеточной мембраны, существенным является определенная химическая специфичность (например, наличие метильной группы в С(18) положении), стереоспецифичность (определенная конформация циклической части молекулы), расстояние между О(З) и O(L) кислородами (Шамовский и др., 1982а; 1983; Шамовский, 1984).
Сравнительно мало сведений имеется о путях транспорта веществ, которые преодолели барьер клеточной мембраны и в качестве мишени имеют, например, ядерную ДНК.
В принципе можно представить, что таким веществам приходится преодолевать многочисленные внутриклеточные и, наконец, ядерную мембраны. Соотношение липофильности и гидрофильности ХС может играть важную роль в судьбе такого путешествия. Однако общий уровень современной цитологии позволяет представить и другую модель.
«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков
Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…
В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…
Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…
Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…
Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…
