3 декабря 2012

Группы ХС

С позиций клеточной морфологии все ХС целесообразно разделить на пять групп исходя из топографического положения их мишени (рецептора):

  1. ХС, действующие на рецепторы, находящиеся над клеточной мембраной;
  2. ХС, действующие на клеточную мембрану;
  3. ХС, действующие на мишени внутри клетки, т. е. проникающие за клеточную мембрану;
  4. ХС, действующие одновременно по 1, 2 и 3-му типам или по 1-му, 2-му, 3-му типам;
  5. ХС, влияющие на молекулы или ионы внеклеточной внутренней среды организма.
  1. ХС, действующие на надмембранные рецепторы. Для ХС первой группы определяющим является сродство к рецептору. Можно думать, что для рецепторов, расположенных над белково-липидной поверхностью мембраны, определяющим свойством ХС является его стереоспецифичность или (и) способность к химической реакции определенного типа, в противном случае эти рецепторы были бы легко заблокированы разнообразными веществами внешней среды. После стереоспецифичности или химической специфичности следующим важнейшим свойством может быть способность к слабым взаимодействиям, обусловливающим связь ХС — рецептор после стероузнавания. Примером такого поверхностного рецептора может служить гликопротеидный рецептор инсулина или его искусственных конкурентов: показано, что инсулин связывается с углеводным компонентом рецептора, а не с прилегающими к последнему участками поверхности мембраны. Конформация инсулина и рецептора на поверхности мембраны существенны для их взаимодействия: денатурация любого из них приводит к потере действия инсулина (Джейкобе, Куатреказас, 1979). Другим примером является гликопротеидный рецептор ацетилхолина (АХ), змеиных α-нейротоксинов и других лигандов. Показано, что АХ действует на выступающие из наружной поверхности клеток концы рецепторных молекул, которые насквозь пронизывают постсинатическую мембрану. Предполагается, например, что для функционирования некоторых рецепторов существенны S — S-мостики, восстановление которых вызывает конформационную перестройку рецепторов (Поттер, 1979). Очевидно, в этих случаях роль липофильности ХС при взаимодействии с названными рецепторами может быть незначительной.
  2. ХС, действующие на клеточную мембрану. Для веществ второй группы, действующих на липидно-белковую клеточную мембрану, существенна их способность распределяться между водной фазой и липидами, а для тех из них, которые обладают сродством к белковому компоненту мембраны, существенна стереоспецифичность и способность к слабым взаимодействиям. Так, например, катионные поверхностно-активные вещества, обладающие бактерицидным действием, имеют гидрофобную группировку (углеводородную цепь или алкилзамещенное бензольное кольцо) и, кроме того, положительно заряженную гидрофильную группу (четвертичную аммониевую, сульфониевую, фосфониевую и т. п.). Предполагается, что эти вещества вначале адсорбируются на пористой клеточной стенке бактерий и проникают внутрь, а затем своей гидрофобной частью взаимодействуют с липопротеидными комплексами мембран, вступая в реакцию с липидами и гидрофобными участками белков определенным образом, при этом, ориентируясь на границе воднолипидных фаз, что приводит к дезорганизации мембраны (Гейл и др., 1975). В ряду гомологичных фенолов или крезолов их антибактериальная активность растет с увеличением длины гидрофобной боковой цепи и коррелирует с коэффициентом их распределения между водной и липидной фазой (Гейл и др., 1975). Мембраноактивный комплексен валиномицин, образующий устойчивые комплексы с ионами калия, рубидия, цезия, обладает широким спектром антимикробного действия, что связывают с активацией транспорта щелочных ионов, в первую очередь калия (Овчинников и др., 1974). Его коэффициент распределения между гептаном и водным раствором хлористого калия равен примерно 160 (Готлиб, 1973), что показывает высокое сродство валиномицина к мембранам. Вообще для многих из подобных гидрофобных веществ наличие гидрофобности, обеспечивающее им неспецифическое связывание с мембраной, будет полностью определять их биологическую активность, так как связывание с мембраной чужеродных веществ дезорганизует ее работу, а проявление токсичности ХС есть одна из форм биологической активности соединения.
  3. ХС внутриклеточного действия. Вещества, действующие на внутриклеточные мишени, могут попасть в клетку путем фагоцитоза и пиноцитоза — процессов, при которых вещество захватывается выпячиванием плазматической мембраны, окружающим капельку внешней среды.

Однако основной путь проникновения веществ из внешней среды в клетку — это их прямое проникновение из внешней среды через клеточную мембрану за счет пассивной диффузии, облегченной (катализируемой) диффузии, а также за счет активного транспорта, при котором клетка затрачивает энергию на перемещение ХС из внешней среды. Путь прямого проникновения наиболее распространен в мире живого.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…