30 ноября 2012

Данные о соотношении структура—активность

Наиболее полный современный обзор данных о физических и химических свойствах веществ, используемых для получения количественных соотношений структура—активность, принадлежит С. В. Нижнему и Н. А. Эпштейну (1978). На основании анализа около 230 литературных источников авторы составили таблицу, куда вошли около 40 различных физических, химических и физико-химических показателей ХС и перечень различных видов биологической активности, которые связаны с этими показателями коррелятивными зависимостями или чисто качественными наблюдениями.

Среди физических показателей представлены те, которые описывают индивидуальную молекулу в целом (молекулярный вес и объем, парахор, молекулярная связуемость, радиус Ван-дер-Ваальса и др.); показатели, связанные с электронной структурой молекулы (энергии высшей и низшей вакантных орбит, первый потенциал ионизации, квантовохимические индексы и др.); показатели, связанные с растворимостью молекулы (логарифмы коэффициента распределения между водным и неводным растворителем, параметр липофильности, гидрофильно-липофильный баланс, логарифм удельной скорости растворения и др.), и т. д.

Все фармакологические и биологические виды активности, представленные в данном обзоре, можно разделить по фасетам тезауруса (Михайловский и др., 1982): фасет А представлен примерно 60 активностями (бактериостатическая, наркотическая, противосудорожная, местноанестезирующая, гипотензивная, спазмолитическая, противовоспалительная и др.), фасет В — 15 видами (адреноблокаторы, ингибиторы ферментов, ингибиторы поглощения кислорода и др.).

Предпринятая нами попытка, используя данные этого обзора, провести классификацию видов активности применительно к определенным группам физических и химических показателей не привела к успеху. С одной стороны, это связано с тем, что авторы не указали в своем обзоре класс химических соединений, степень корреляции, тест-объекты.

С другой стороны, в обзоре наиболее широко представлены данные о физических характеристиках и видах биологической активности, которые наиболее доступны для измерения, что создает определенную однобокость и непредставительность всей выборки.

Некоторые физико-химические показатели ХС согласно данному обзору выделяются тем, что связаны с большим числом видов активности, однако их значимость фиктивна. Так, например, при исследовании корреляции в рядах родственных соединений большую роль играют показатели Гаммета и Тафта, характеризующие влияние химических заместителей на скорость определенных реакций.

Эти показатели, существенные при анализе рядов ХС, играют как бы дополнительную роль по отношению к тому основному физическому показателю, с которым может быть связан данный вид активности. Поэтому большое число видов биологической активности, связанных согласно обзору с показателями Гаммета и Тафта, с одной стороны, свидетельствуют о большой роли электронных и стерических факторов, а с другой — является отражением того, что большое число исследований выполнено именно в узких рядах ХС.

Тем не менее целесообразно сделать некоторые выводы из этого обширного материала, представленного в обзоре.

Наибольшее число видов биологической активности (35 по фасету А, 8 по фасету В) связано с группой физических показателей, относящихся к растворимости ХС, его распределению между водными и неводными растворителями и т. п. Примерно такое же количество видов активности связано с характеристиками электронной структуры молекулы (энергии высшей заполненной и низшей вакантной орбиты, квантовохимические индексы и т. п.).

Наибольшее число корреляционных отношений установлено между физическими показателями и теми видами активности, которые по природе своей интегративны, т. е. конечный эффект может быть достигнут путем влияния на самые различные системы организма, клетки или этапы многоступенчатого биохимического процесса.

Так, например, с бактериостатической активностью связано 18 физических показателей, а вообще с токсичными видами действия, где конечным итогом является гибель клетки (бактериостатическим, цитостатическим, эмбриотоксическим, противогрибковым и др.), существуют около 50 корреляционных связей с 26 показателями. В то же время с действием на центральную нервную систему связаны всего 3 физических показателя из числа названных в обзоре.

При исследовании в рядах родственных соединений дополнительно к основным физическим и химическим показателям, обусловливающим механизм действия ХС, важнейшими показателями являются те, которые определяют влияние заместителя на электронные и стерические свойства молекул тестируемого ХС.

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…