29 ноября 2012

Работа развивающая основные идеи Н. В. Лазарева

Заметной работой, развивающей основные идеи Н. В. Лазарева, явилась книга А. А. Голубева и др. (1973). В этой монографии, в частности, подробно изложена и проанализирована работа двух соавторов данной монографии В. А. Филова и Е. И. Люблиной (1965, см. также: Filov, 1976), в которой токсические свойства 218 органических соединений корреляционно связывались с 38 физическими и химическими показателями.

Токсические свойства определялись по следующим характеристикам: ЛД50 — летальная доза для 50% белых мышей при введении вещества в желудок (ммоль/кг); ЛК50 — летальная концентрация для 50% белых мышей при ингаляционной затравке в течение 2 ч и периоде наблюдения 7 суток (ммоль/л); HK50 — наркотическая концентрация, вызывающая боковое положение для 50% белых мышей при двухчасовой затравке (ммоль/л); Cmin — пороговая концентрация, вызывающая изменение характеристик безусловного сгибательного рефлекса у кроликов при 40-минутной экспозиции (ммоль/л); ПДК — предельно допустимая концентрация для воздуха рабочей зоны (ммоль/л).

Для оценки вклада различных свойств в биологическую активность авторы разделили все физические и химические свойства на три класса1: 1-й класс: свойства, определяемые надмолекулярным уровнем (SЖ, SГ, dt0кип/dp1 и др.); 2-й класс: свойства, определяемые на молекулярном уровне,— категория 2А (свойства, связанные со строением молекулы,— М, d, dk, υ, ∏ и др.); категория 2Б (свойства, связанные с кинетической или колебательной энергией молекул,— Рк, ϗ, Ср и др.); категории 2В (свойства, связанные с энергией взаимодействия молекул); 2В-1 (между собой — t°пл, t°кип, Pнσ, η, η′ и др.); 2В-2 (с другими молекулами — Sp, Lg θ, lg К и др.). 3-й класс: свойства, определяемые на ядерно-электронном уровне (nd, RM, μ, ε, Da, I′н и др.).

Выявление корреляционных отношений между токсикологическими характеристиками ХС, с одной стороны, и физическими и химическими показателями — с другой, позволило установить, что с наименьшей частотой и наиболее низкими коэффициентами устанавливаются корреляционные связи для ЛД50, а наиболее частая и наилучшая корреляция обнаружена для HK50. Сравнительно велика частота получения высоких коэффициентов корреляции для ПДК. Величины ЛК50 и Cmin имеют широкий диапазон коэффициентов корреляции.

Если исключить ЛД50 и оставить те связи, для которых коэффициент корреляции л>50% и надежность Р<0,001, то анализ конкретных результатов показывает, что наибольшее количество корреляций обнаруживается со свойствами, определяемыми на молекулярном уровне и связанными с энергией взаимодействия молекул между собой. В этой группе только вязкость и давление насыщенных паров не дают корреляции на высоком уровне. В то же время в группах 2Б и 2В-2 корреляций с r>50% вообще нет.

В других группах такие показатели единичны и только абсолютная дисперсия (Da) связывается сразу с тремя характеристиками токсичности. Если сузить рамки этих корреляций (r>60%) или расширить их (r>40%), найденная закономерность сохраняется.

Проявилась сравнительно низкая степень корреляции между коэффициентом распределения и токсичными свойствами ХС (r≤20—30%) (Филов, Люблина, 1965). Поскольку один из биологических эффектов, регистрируемый в данной работе,— наркотическое действие, которое хорошо коррелирует с растворимостью, результаты кажутся трудно объяснимыми, и авторы фактически не дают сколь-либо строгой трактовки полученным результатам. Некоторые наши рассуждения по этому поводу будут представлены позже.

1Некоторые использованные физические и химические характеристики и их обозначения (в порядке классов): энтропия жидкости (Sж) и газа (Sг); скорость изменения температуры кипения с давлением (dt°кип/dpt); молекулярная масса (М); плотность (d); критическая плотность (dk); молекулярный объем (V); парахор (∏); критическое давление (Pk); коэффициент теплопроводности (ϗ); теплоемкость (Ср); температура плавления (t°пл), кипения (t°кип); давление насыщенных паров (Рн); поверхностное натяжение (σ); вязкость кинематическая (η) и динамическая (η′); растворимость (Sp); логарифмы распределения вода — воздух (lg θ) и оливковое масло— вода (lgком); показатель преломления (nD); молекулярная рефракция (Rm); дипольный момент (μ); диэлектрическая постоянная (ε); абсолютная дисперсия (Да); первый потенциал ионизации (I′и) и др.

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…