14 ноября 2012

Описание конформации ХС

Особенно важной представляется способность расчетных методов получать описание конформации ХС, включающее координаты всех атомов, в том числе и водородных, положение которых не дает рентгено-структурный анализ. Хорошее соответствие расчетных и экспериментальных (рентгеноструктурных) данных для конформации молекулы 5α-андростан-Зα, 17β-диола показано на рисунке ниже  (Шамовский и др.  1982в).


Совмещенные оптимальные проекции расчетной
и экспериментальной конформации молекулы 5α-андростан-3α, 17 β -диола

Совмещенные оптимальные проекции расчетной и экспериментальной конформации молекулы 5α-андростан-3α, 17 β -диола


Кружками обведены координаты центров неводородных атомов экспериментальной конформации стероида, заметно отличающиеся от расчетных координат соответствующих атомов.

Результаты квантовохимических расчетов широко используются в фармакологии, прежде всего при изучении ХС, чья лекарственная активность заведомо известна; как правило, это широко используемые лекарства. По мнению одного из ведущих специалистов в этой области — Б. Пюльмана, изложенному в статье «От квантовой химии к квантовой биохимии» (Pullman В., 1975), на стыке квантовой химии и фармакологии образовалось новое направление «квантовая фармакология», которое знаменует собой начало нового этапа в квантовой химии.

Это направление представлено многообразной литературой, посвященной квантовохимическим методам в биологии и фармакологии (см. например: Пюльман Б., Пюльман А., 1965; Голованов и др., 1969; Ландау, 1981; Pullman В., 1974; Kaufman, Kerman, 1974; Pullman В., 1975; Kier, 1970, 1976; Kaufman et al., 1978). Материалы по квантовой фармакологии широко представлены в материалах международных симпозиумов (см.: Intern. Journ. of Quantum Chemistry, Proceedings of Intern. Symp. Quantum Biology a Quantum pharmacology, 1974 — 1982; см. также: Международная конференция по квантовой химии, биологии и фармакологии, 1978).

В принципе методами квантовой химии и стереохимии можно решать следующие основные задачи, представляющие интерес при изучении биологически активных веществ — ксенобиотиков, способных воздействовать на организм человека:

  1. изучение электронной структуры и конформации ХС с известным видом биологической и (или) фармакологической активности для интерпретации их физико-химических свойств, анализа связи этих свойств с активностью данного ХС, получения математических зависимостей типа «структура — активность»;
  2. исследование потенциальных процессов метаболизма тестируемого ХС;
  3. изучение взаимодействия с рецептором (включая расчет электронной структуры и конформации рецепторов);
  4. конструирование структуры новых, еще не существующих ХС с априорно-заданным видом биологической (фармакологической) активности;
  5. классификацию существующих ХС по видам активности.

Первые три задачи достаточно хорошо разобраны в названной выше литературе, 4-я задача решается в принципе, если существуют ряды соединений, для которых изменение величины соответствующих показателей в ряду коррелирует с изменением величины их активности, или имеются научные данные о роли тех или иных энергетических и структурных показателей в проявлении биологической активности.

Так, например, Кофман удалось предсказать новые нейролептики (Kaufman, 1977). К теме нашей книги наиболее близка 5-я задача.


«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…