6 ноября 2012

Определение биологической и фармакологической активностей тестируемых химических соединений по дескрипторному представлению структуры

Подструктурный анализ

Формулировка задач

Формализованное описание ХС и выделение отдельных структурных показателей (например, ДЦ) позволяет решать несколько типов задач.

Первый тип задач — выделение фрагментов потенциальных фармакофоров: определение частоты встречаемости различных структурных показателей во множестве ХС, обладающих определенным видом активности.

Второй тип задач — подструктурный анализ: отнесение тестируемых ХС к множеству ХС с известным видом активности на основании наличия в тестируемом ХС определенных структурных показателей, которые статистически значимы для ХС, составляющих данный вид активности в информационном массиве ХС с известной активностью.

Третий тип задач — определение коэффициента сходства тестируемого ХС с конкретными ХС из информационного массива ХС с известной активностью на основании определения тождественности структурных показателей. Учитывая несовершенство классификации ХС по фармакологической активности, обнаружение сходства тестируемого ХС с одним из известных и хорошо изученных лекарств может оказаться более надежным для предсказания вида биологической или фармакологической активности этого ХС, чем подструктурный анализ. Рассмотрим более подробно названные задачи.

Выделение потенциальных фармакофоров

Для выделения потенциальных фармакофоров среди множества структур данного вида активности будем условно считать, что фармакофор — это структурный фрагмент, наиболее часто встречаемый в данном виде биологической или фармакологической активности по отношению ко всему информационному массиву. Согласно правилам формальной логики описанием структуры такого фрагмента является пересечение описаний структур всех данных ХС.

В коде ФКСП пересечения для различных соединений — это общие для этих соединений дескрипторы.

Очевидно, что недостатки фармакологической классификации могут привести к тому, что во множестве ХС данного вида активности вообще не окажется общих структурных фрагментов либо таковые не будут фармакофорами.

Например, возможность получения одного и того же терапевтического эффекта при воздействии лекарства на разные стадии одного и того же биологического процесса позволяет объединить в одну группу фармакологической активности вещества с разными структурами.

Тем не менее эта работа во многих случаях может оказаться успешной. Так, например, Пирузян и др. (1977) с целью выявления значимости отдельных дескрипторов исследовали с помощью ЭВМ массив, содержащий около 6 тысяч соединений, представляющих в совокупности 55 видов фармакологической активности.

Согласно этой работе, пусть N — общее количество соединений в массиве, из них Nj-соединений обладают j-й активностью, ni — общее количество соединений, содержащих дескриптор di, nij — количество соединений, обладающих активностью Aj и содержащих дескриптор di. Тогда за меру информативности дескриптора можно принять отношение частот встречаемости этого дескриптора в подмассиве с j-й активностью и во всем массиве

nij/ Nj / ni/N

Из соотношения 1 было получено выражение, основанное на байесовских оценках априорных вероятностей — коэффициент информативности дескриптора αi, по j-й активности:

αij=(nij+1)(N+4)/ (ni+2) (Nj+2).

Некоторые данные анализа массива приведены в таблице ниже, представляющей собой составленную нами произвольную выборку из данных работы Л. А. Пирузяна и др. (1977).

Высокоинформативные дескрипторы по некоторым видам фармакологической активности

Вид активности N, (Ni/N)*100 Дескриптор aij
Антидепрессанты 147 2,46 4,731
Противобактериальные 547 9,16 6,714
Спазмолитики и бронхорасширяющие 339 5,69 6,604
Противотуберкулезные и противолепрозные 159 2,66 4,977

Заметим что значения αij получаются сильно завышенными, если i-й дескриптор и j-я активность встречаются редко. Для устранения влияния редких активностей величина αij нормировалась на величину ее математического ожидания Мαij:

βijij/M αij

где

ij =(niNj/N+1)(N + 4)/(ni+ 2) (Nj+2).

Тогда

βij =nij+1/niNj/N+1

Таким образом, вычисляя βij по активностям и анализируя результаты, можно составить суждение о потенциальных фармакофорах на основе информационного массива.

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…