5 ноября 2012

Эволюция языков формализованного описания структуры химических соединений

Основными достоинствами ФКСП являются, во-первых, тот факт, что в его основе лежат естественнонаучные принципы выделения активных центров, во-вторых, линейная структура, в-третьих, сравнительная простота. Однако ФКСП не дает полной информации о взаимном расположении фрагментов. Поэтому был предложен новый способ кодирования (Avidon et al., 1982).

Согласно этому способу структура соединения представлена в виде неориентированного графа, вершины которого изображают дескрипторные центры (ДЦ), а ребра — пути между ДЦ. Метки вершин соответствуют ДЦ, а метки ребер — длине пути в числе атомных связей.

Матрица смежности такого графа, содержащая метки вершин и ребер, может быть названа матрицей связности дескрипторных центров (МСДЦ).

Диагональными элементами этой матрицы являются ДЦ, а матричные внедиагональные элементы содержат информацию об атомных цепях, связывающих ДЦ.

Принято выделять кратчайшую и все остальные возможные цепи длиной не более 10 связей, указывается наличие сопряжения по данной цепи, а также обозначается одна из следующих ситуаций:

  • все связи в цепи одинарные,
  • имеются кратные связи, в) все связи ароматические,
  • часть связей ароматическая. Учитывается также ситуация, когда ДЦ имеют один или несколько общих атомов (взаимно входящие ДЦ). Такая ситуация характерна для гетероатомов в цикле и циклов, конденсированных по ребру и т. д.

Последующее развитие языка МСДЦ — язык, в котором соединение описывается матрицей геометрии дескрипторных центров (МГДЦ). В качестве внедиагональных матричных элементов МГДЦ принимаются геометрические расстояния между ДЦ. Точкой начала отсчета расстояний служат средние значения координат атомов, входящие в ДЦ. Для циклических ДЦ вводятся угловые характеристики взаимного расположения центров.

Пример записи одной и той же структуры языками ФКСП, МСДЦ, МГДЦ приводится на рисунке и в таблицах ниже.


Семейство оригинальных специализированных языков
для анализа химической структуры

Семейство оригинальных специализированных языков для анализа химической структуры

Кодовая запись структуры в языке ФКСП (с отнесением дескрипторов к фрагментам). Запись этой структуры в кодах языков МСДЦ и МГДЦ см. в таблицах ниже. Кружками отмечены дескрипторные центры.


МСДЦ для структуры I

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 03 020 { 040
{ 060
{ 032
{ 042
092 134 011 090 010 -1
2 02 050 { 023
{ 052
102 144 030 100 { 020
{ 030
-1
3 03 { 052
{ 082
052 094 050 050 -1 030
4 13 102 144 { 042
{ 052
102 { 022
{ 059
013
5   13 065 102 023 052 082
6 32 144 011 094 124
7 6,6 100 { 020
{ 050
011
8 6,6 050 080
9 6,0 -1
10 5,0

Примечание: Диагональные элементы — коды дескрипторных центров; внедиагональные элементы — расстояния в числе связей с характеристикой пути; структура соединения изображена на рисунке выше.

МГДЦ для структуры I

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1 03 2,25 4,28 3,53 8,26 11,23 2,81 9,47 2,90 1,20
2 02 4,97 2,27 9,25 13,07 4,93 11,00 3,61 1,16
3 03 3,66 4,80 8,97 5,79 6,46 1,42 4,16
4 13 7,98 12,50 6,24 10,08 2,72 2,44
5 13 6,21 8,58 3,46 5,93 8,39
6 32 10,11 2,98 9,82 11,94
7 6,6 9,04 4,78 3,98
8 6,6 7,53 9,95
9 6,0 2,74
10 5,0

Примечание: Внедиагональные элементы — расстояния в ангстремах.

Дальнейшее развитие языка МГДЦ, по мнению авторов цитируемой работы, — описание соединения в виде матрицы геометрии заряженных центров (МГЗЦ): имена ДЦ в этом случае заменяются их электронными и пространственными характеристиками (заряд на атоме, порядок связи, плотность π-электронов и т. д.).

Таким образом, развитие языков идет в сторону все более детального описания молекулы путем использования данных квантовохимических и конформационных расчетов. Описание ХС все более приближается к той форме, которая была принята в работах Кира (Kjer, 1970). Вначале такое описание казалось очень усложненным, что, собственно говоря, и привело к созданию простого языка ФКСП.

Очевидно, что подобное полное описание соединения показателями, определяющими электронную структуру и конформацию, значительно усложняет кодирование. Однако расчет названных показателей на быстродействующих ЭВМ и автоматическое кодирование может упростить процедуру.

В то же время подобное описание дает важную информацию о природе фармакофора и о механизме его действия.

Анализ этой эволюции языков показывает, что каждый последующий язык не отменяет предыдущего, а существующий набор языков (ФКСП, МСДЦ, МГДЦ, в будущем — МГЗЦ) может быть использован для решения различных задач: выбор языка определяется целями работы.

Можно думать, что для поиска сходства тестируемого соединения с другими, чья фармакологическая активность известна, достаточно использовать язык ФКСП. Возможность быстрого кодирования и быстрого перебора всего массива, составляющего обучающую выборку на языке ФКСП, сделает его применение эффективным для данной задачи. В то же время, например, определение биологической или фармакологической активности ХС одновременно методами подструктурного анализа, а также и методами, использующими корреляцию между физико-химическими характеристиками и биологической активностью, если последние используют квантовохимические индексы, целесообразно проводить, используя язык МГЗЦ.

По-видимому, языки типа МГДЦ, МГЗЦ также предпочтительнее языка ФКСП, когда необходимо найти фармакофоры, характерные для ХС с определенными биологической и фармакологической активностями, если в конечном итоге решается задача, связанная с изучением механизма взаимодействия с рецептором.

«Биологически активные вещества»,
Г.М.Баренбойм, А.Г.Маленков



Все тестируемые ХС проходят регистрацию и определение степени новизны, а также прогностическое установление типа потенциальной биологической (фармакологической) активности расчетными методами структурно-информационного анализа. На этом основании для веществ с невысокими значениями Q, L и М определяется та выборка тестов, через которую они должны пройти. В ряде случаев эта выборка определяется по формализованным правилам, в большинстве случаев…

В итоговом документе («Биологический паспорт»), который формируется по итогам классификации данного ХС в автоматизированной системе, излагаются цели испытаний, а также следующие сведения о тестированном ХС: исходная информация о ХС (структурная и брутто-формула, физико-химические характеристики, организация-производитель, исходное назначение); номер регистрации; степень подлинности (соответствие структур, чистота); результаты испытаний с использованием расчетных методов; оценка биологической активности и токсичных…

Можно представить схему, изображенную на рисунке ниже, в более сжатой конспективной форме, развернув все события вдоль оси времени. Смотрите рисунок — Генеральная конфигурация системы классификации ХС Такая линейная развертка событий представлена на рисунке ниже, а комментарий к ней содержится в таблице, которую можно рассматривать как расширенную подпись к этому рисунку. Смотрите рисунок — Последовательность основных…

Вся работа системы проводится в интерактивном режиме: специфика работы с биологическим тест-объектом такова, что весьма высока вероятность его отклонения от стандарта в процессе подготовки эксперимента, резкого изменения его состояния или даже гибели в процессе эксперимента и т. д. Возможны ситуации, когда результаты тестирования ХС по одной методике могут привести к изменению всего порядка последующих испытаний…

Карта информационной биотехнологии и технических средств (часть 6)

Блок 9. классификация ХС по ихспособности сенсибилизировать биологические объекты к действию Функциональное назначение Определить изменение чувствительности биологических объектов при действии на них ХС по отношению к стандартному физическому фактору (нагревание, световое облучение и другие факторы в зависимости от задачи). Знание таких характеристик позволяет: 1) прогнозировать результат комбинированного действия ХС и физфактора; 2) выявить действие ХС,…